La palabra "cáncer" designa una familia de enfermedades que tienen en común la proliferación de una población de células, que se multiplican anárquicamente hasta formar una masa llamada tumor. Un tumor puede ser benigno, es decir, no canceroso. En este caso, basta generalmente con extirparlo para curar al paciente. Si es maligno, es decir, canceroso, puede invadir y deteriorar los tejidos que lo rodean y destruir así todo el órgano huésped e invadir los vecinos. Puede incluso, en algunos casos, producir metástasis, es decir, pequeños grupos de células que se separan del tumor de origen y se ponen a navegar por los vasos sanguíneos o linfáticos y desembarcan en nuevos órganos que serán a su vez destruidos.

Todas las etapas, desde el comienzo de proliferación anárquica de una célula, al crecimiento de la masa tumoral y su posterior invasión de otros tejidos, son factibles de ser estudiadas. Los eventos moleculares que se producen dentro de las células y que llevan a que proliferen anárquicamente no se conocen en su totalidad. En forma resumida, podríamos decir que durante los inicios de la carcinogénesis se alteran proteínas que intervienen ya sea en la proliferación y/o en el programa de muerte celular hasta entonces desarrollados de manera normal por la célula. Estas proteínas relacionadas con el crecimiento y supervivencia celular son el producto de la expresión de oncogenes y genes supresores de tumores y su actividad anormal lleva a la aparición de los tumores. De allí que la investigación en cáncer se enfoca muy a menudo al  estudio del efecto que produce la alteración de estas moléculas sobre la carcinogénesis y progresión tumoral. También se evalúa constantemente si otras proteínas que poseen un rol conocido en la fisiología celular normal pueden ser identificadas como posibles oncoproteínas o proteínas supresoras tumorales.

En el laboratorio de Biología Básica del Cáncer del INIBIBB estudiamos el rol que poseen las proteínas hemoxigenasa-1, la esfingosina quinasa-1, el receptor de vitamina D y el co-factor transcripcional p300 en diferentes tipos de cáncer. Para ello, y considerando que la sola utilización de líneas celulares o modelos animales de cáncer no es suficiente para acercarnos a dilucidar los roles de estas proteínas en el cáncer humano, nos hemos abocado a establecer y organizar un banco de tumores humanos. Gracias a la colaboración del Hospital Interzonal Dr J Penna, el Hospital Municipal y el Hospital Italiano Regional, estamos desarrollando parte de nuestros estudios en muestras tumorales humanas. Esto nos permite verificar que la proteína bajo estudio se encuentra realmente presente en tejidos humanos y también nos permite comparar sus niveles de expresión con los de tejidos no malignos. De esta manera, hemos observado que tanto la hemoxigenasa-1, el p300 y la esfingosina quinasa-1 se encuentran aumentadas en carcinomas mamarios y colorrectales y también que su localización dentro de la célula es diferente en el tejido tumoral que en el tejido no maligno. En el laboratorio utilizamos la técnica de tinción  inmunohistoquímica que usa anticuerpos específicos para detectar la proteína en los tumores bajo estudio.

Dado que poseemos datos clínico-patológicos de los pacientes, podemos correlacionar la expresión de las proteínas con la sobrevida de los mismos, así como también con otros parámetros clínicos. Esto nos permitió observar que tanto la presencia de hemoxigenasa-1 como la de p300 están asociadas con tiempos más prolongados de sobrevida.

Posteriormente y debido al hecho de  que con las muestras de tumores no se pueden realizar estudios funcionales o mecanísticos, recurrimos a las líneas celulares y modelos animales de cáncer. Los modelos animales que desarrollamos en nuestro laboratorio son de carcinoma mamario y de carcinoma colorrectal, ambos inducidos en rata mediante la administración de drogas carcinogénicas. También disponemos de muestras de tumores mamarios de otro modelo obtenido en ratón mediante expresión transgénica de un oncogen. Luego de inducirles los tumores realizamos estudios in vivo inyectando a los animales sustancias activadoras o inhibidoras de las proteínas que estamos estudiando y analizando si las mismas afectan el crecimiento de los tumores,  e in vitro a través de la generación de cultivos primarios obtenidos de los tumores producidos en los animales. El empleo del modelo de cáncer de colon nos ha permitido observar que la hemoxigenasa-1 aumenta a medida que se desarrolla el tumor, con niveles bajos en la mucosa normal, aumentando en la lesión pre-neoplásica (el pólipo) hasta llegar a altos niveles en el carcinoma. De la misma manera, tanto la hemoxigenasa-1 como el co-factor transcripcional p300 aumentan en el carcinoma mamario comparado con el epitelio normal. Así, los estudios realizados tanto in vivo como in vitro proveen diferente información, que en su conjunto nos acercan a dilucidar con mayor precisión el rol que poseen las mencionadas proteínas en la carcinogénesis y/o en la progresión tumoral.

Se espera que a partir de este conocimiento se pueda llegar a desarrollar en el futuro nuevas terapias moleculares para el tratamiento de los diferentes tipos de cáncer y también que el conocimiento generado permita definir si las moléculas estudiadas pueden ser útiles como marcadores moleculares que permitan el tratamiento personalizado.

Dra. Maria Marta Facchinetti
Dr. Alejandro Curino
Laboratorio de Biología Básica del Cáncer, Instituto de Investigaciones Bioquímicas Bahía Blanca (INIBIBB-CONICET).